La protéine qui aide le virus Zika à pénétrer dans la cellule peut être une cible pour de nouveaux antiviraux – Jornal da USP

Par Luciana Constantino/Agence Fapesp

Une étude brésilienne publiée dans la revue Brain, Behavior, and Immunity révèle l’un des mécanismes par lesquels le virus Zika provoque des complications neurologiques chez les patients adultes et une microcéphalie chez les fœtus. La découverte ouvre la possibilité à d’autres études de rechercher des médicaments capables d’inhiber l’aggravation de la maladie.

Dans le travail, qui a été soutenu par la Fondation pour le soutien à la recherche de l’État de São Paulo (Fapesp), les scientifiques ont démontré une corrélation entre les complications neurologiques de Zika et des niveaux élevés de Gas6, une protéine qui aide le virus à pénétrer dans les cellules. Ils ont également montré que les principales sources de Gas6 dans ces cas sont les monocytes périphériques, un groupe de cellules du système immunitaire.

Sous sa forme active, Gas6 se lie aux récepteurs de la famille TAM (Axl, Tyro3 et Mer) et, après avoir pénétré les cellules, il est capable de réprimer une réponse inflammatoire dans l’organisme, facilitant la réplication virale et entraînant une aggravation de l’infection par Zika.

« Le virus lui-même induit l’expression de Gas6, qui apparaît à un niveau plus élevé chez les patients atteints de la forme sévère de la maladie. Ces niveaux sont liés à une augmentation des suppresseurs de signalisation des cytokines [SOCS-1], responsable du blocage des réponses antivirales de l’interféron de type 1. Plus ce mécanisme est puissant, plus le pronostic du patient est mauvais », explique le professeur José Luiz Proença Modena, de l’Institut de biologie de l’Université d’État de Campinas (Unicamp) et l’un des conseillers du Travail.

L’étude a réuni trois groupes : celui coordonné par Modène, qui a analysé des échantillons de sérum de patients atteints de Zika, y compris des femmes enceintes ; le professeur Fábio Trindade Maranhão Costa, également de l’IB-Unicamp ; et celle de Jean Pierre Schatzmann Peron, du Département d’Immunologie de l’Institut des Sciences Biomédicales (ICB) de l’USP) et de la Plateforme Scientifique Pasteur-USP (SPPU), institut du Réseau Pasteur établi en partenariat avec l’Université, qui fait des tests sur des souris.

Certains des chercheurs font partie du réseau Zika Unicamp, créé en 2016, après l’épidémie au Brésil, pour développer des recherches qui contribuent à faire face aux graves impacts causés sur la santé publique par les maladies transmises par les moustiques. Aedes aegypti. Il bénéficie également de la coopération scientifique du Laboratoire des maladies infectieuses A*Star, à Singapour. Ce partenariat a déjà donné lieu à d’autres études publiées, comme celle qui a identifié un marqueur du Zika.

« Le réseau Zika a fonctionné comme un embryon de ce type de partenariat, qui continue d’émerger et de s’étendre. Il a ajouté des personnes compétentes et aux lignes complémentaires, unissant compétence, avec des résultats positifs. L’activité collaborative contribue à la qualité du travail », déclare Costa.

En 2015, le virus Zika est devenu un problème de santé publique, d’abord en Amérique du Sud, puis s’est propagé dans plus de 94 pays. Découvert pour la première fois en 1947 en Ouganda (Afrique), il n’était pas considéré comme une menace pour la santé humaine jusqu’aux épidémies enregistrées dans les années 2000.

Au Brésil, environ 214 000 cas probables de Zika ont été signalés en 2016. L’année suivante, il y a eu 17 000 enregistrements, tombant à 8 000 en 2018. De janvier à mai de cette année, selon le ministère de la Santé, il y a 2 006 cas probables.

L’augmentation des enregistrements Zika s’est accompagnée de la croissance de la microcéphalie, un trouble neurologique rare dans lequel le cerveau du bébé ne se développe pas complètement. Rien qu’en 2015, il y avait plus de 2 400 cas de microcéphalie dans le pays. Avant, entre 2010 et 2014, 781 cas avaient été signalés sur l’ensemble de la période.

L’épidémie de Zika au Brésil s’est produite dans des régions historiquement endémiques pour la dengue. Les deux virus (tous deux du genre Flavivirus) ont le même vecteur de transmission, le Aedes aegypti, et les symptômes des maladies sont également similaires (fièvre, maux de tête, rougeur des yeux, douleurs articulaires et taches corporelles).

Bien que l’infection à Zika soit généralement asymptomatique, des données récentes montrent un lien entre la maladie et le développement de syndromes neurologiques tels que Guillain-Barré, d’encéphalites et de méningites chez l’adulte, et de malformations congénitales telles que la microcéphalie chez le nouveau-né. Il a été démontré que le virus peut traverser les barrières cérébrale et placentaire, auquel cas il peut atteindre les tissus fœtaux.

Modène rappelle que, pour la dengue, il avait déjà été montré dans la littérature que le virus pouvait interagir avec Gas6 et utiliser ce mécanisme pour entrer dans les phagocytes et se répliquer. Et maintenant, la recherche a découvert comment cela fonctionne dans les cas de Zika.

comprendre le chemin

Pour corréler les niveaux de Gas6 avec les complications neurologiques associées au Zika, les chercheurs ont analysé le sérum de patients (à l’aide d’un test immuno-enzymatique), inclus dans une étude transversale menée entre février 2016 et juin 2017 dans différents hôpitaux de la ville de Campinas. .

Des échantillons de 57 patients atteints d’une maladie bénigne (appelée non neuro), 19 avec des complications neurologiques après une infection à Zika (neuro), 14 avec des complications neurologiques mais sans lien avec la maladie et 13 en bonne santé ont été évalués. Les neuros ont montré des niveaux plus élevés de Gas6, avec une augmentation des suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS-1).

Parallèlement à ces tests d’échantillons de patients, le groupe guidé par Peron a travaillé avec des souris adultes immunocompétentes, c’est-à-dire dotées d’un système immunitaire capable de combattre le virus (souches C57BL/6 et SJL).

« Nous avons inoculé le virus déjà couvert de Gas6 à des animaux gravides et à des animaux adultes non gravides. Chez les adultes, la charge virale le premier jour après l’infection était beaucoup plus élevée que celle des animaux ayant reçu le virus seul, sans Gas6. Ce qui montre que la protéine aide à l’infection. Parmi les chiots, il y avait un grand nombre de malformations congénitales, ils avaient une tête plus petite et une taille générale », explique Lilian Gomes de Oliveira, premier auteur de l’article avec João Luiz da Silva Filho.

Pour pouvoir se lier aux récepteurs cellulaires, Gas6 doit subir une carboxylation, une réaction chimique qui lui permet d’interagir avec d’autres molécules. Les chercheurs ont ensuite testé in vitro l’utilisation du médicament warfarine et s’est rendu compte qu’il était capable d’inhiber ou de diminuer la réplication du virus.

« En déchiffrant ce mécanisme, nous ouvrons la possibilité de nouvelles analyses qui permettent une intervention médicamenteuse. Nous avons montré que le traitement à la warfarine dans les cultures cellulaires est efficace pour inhiber la multiplication virale. Nous n’avons pas évalué si cela fonctionnera à la clinique, mais c’est une porte qui s’ouvre », explique Modène.

A l’agence FAPESP, Peron souligne que les résultats contribuent non seulement à une meilleure compréhension de la pathogenèse de l’infection à Zika et de ses conséquences graves, mais ouvrent également des voies pouvant cibler Gas6 comme outil thérapeutique. Actuellement, Peron coordonne un projet qui étudie l’immunopathogenèse de covid-19 dans des modèles expérimentaux, également soutenu par la FAPESP.

Au total, l’article publié par le groupe compte 46 auteurs et a reçu le soutien de la FAPESP à travers plusieurs projets.

Ce texte a été initialement publié par Agência Fapesp sous la licence Creative Commons CC-BY-NC-ND. Lisez l’original ici.