Les résultats publiés par les chercheurs de l’ICB pourraient indiquer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies liées au vieillissement, telles que les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires.
Par Karina Ninni/Agência Fapesp
Les mitochondries sont des organites vitaux pour le corps, car elles produisent la majeure partie de l’énergie utilisée par les cellules à partir des aliments. Bien que cela semble contre-intuitif, il existe des preuves qu’une légère altération de la fonction mitochondriale est associée à une longévité accrue.
Dans une étude récemment publiée dans la revue Le journal d’Embo, un groupe international de chercheurs a découvert comment cela se produit. Selon les auteurs, ces travaux sont les premiers à montrer l’implication du système immunitaire inné (première ligne de défense contre les pathogènes) dans ce processus.
« Lorsque les mitochondries fonctionnent en dessous de ce qui est considéré comme optimal, elles génèrent un stress pour la cellule, ce qui déclenche une série de réponses qui protègent cet organisme contre les agents pathogènes, le faisant vivre plus longtemps. Mais il y a un seuil : si la réduction de la fonction mitochondriale est trop intense, le système peut s’effondrer », explique Juliane Campos, première auteure des travaux, qui effectue actuellement un stage postdoctoral à la Harvard Medical School (États-Unis) avec une bourse de la Fapesp.
« Aujourd’hui, nous savons que, face à un léger stress mitochondrial, [como o induzido pelo exercício físico], la cellule se réorganise biochimiquement pour compenser un tel déséquilibre et cela la rend plus préparée à faire face à de futures situations défavorables. Maintenant, si le stress mitochondrial est excessif et prolongé [caso das doenças crônico-degenerativas]ces substituts deviennent insuffisants, entraînant un effondrement cellulaire et, par conséquent, la mort cellulaire », explique Júlio Cesar Batista Ferreira, professeur associé à l’Institut des sciences biomédicales (ICB) et à la Faculté de médecine (FM) de l’Université de São Paulo et co-auteur de l’ouvrage.
Selon Campos, le dysfonctionnement mitochondrial a généralement un déclencheur. « Il existe des mutations chez l’homme qui entraînent un dysfonctionnement durable, généralement dans des cas plus graves. Il y a encore des conditions [como a restrição calórica] qui peuvent temporairement réduire la fonction mitochondriale et cela est différent d’un individu à l’autre. L’idée est de comprendre les mécanismes par lesquels cette légère perturbation mitochondriale augmente la longévité car, alors, de futures cibles thérapeutiques pourront être identifiées », résume-t-il.
modèle expérimental
Pour comprendre le lien entre un léger dysfonctionnement mitochondrial, la longévité et le système immunitaire inné, le groupe a utilisé un ver du sol, le Caenorhabditis elegans. C’est l’un des modèles expérimentaux les plus connus pour l’étude du vieillissement, car il offre certains avantages. L’un est l’espérance de vie moyenne de seulement 17 jours.
« La durée de vie d’un rongeur est de deux ans et demi ; d’une drosophile est de quatre mois. Donc, en termes de temps de recherche, c’est un avantage. De plus, le C. elegans il est transparent, ce qui permet de visualiser les organes et de coupler des protéines fluorescentes pour identifier un phénotype au sein de cet organisme. Et, bien qu’il soit loin des humains dans la chaîne évolutive, il présente une forte homologie avec le génome humain. Jusqu’à 80% de ses gènes ont des homologues humains. Autre avantage : il se nourrit de bactéries, il est donc très facile de manipuler un gène spécifique dans cet organisme », explique le chercheur.
Pour l’expérience, les scientifiques ont cultivé une bactérie et, à l’intérieur de celle-ci, ont inséré une machinerie capable de supprimer un gène dans le C. elegans. Le micro-organisme modifié a été offert comme nourriture au ver. En l’ingérant, cette machinerie a commencé à agir et a désactivé un gène spécifique. Ferreira rappelle qu’en génétique il y a deux manières de comprendre le rôle d’un gène. « Ou vous le sortez du système et voyez ce qui se passe ; ou vous augmentez son expression dans le système et évaluez l’effet.
Le groupe a voulu savoir pourquoi l’animal vit plus longtemps lorsque les mitochondries subissent un léger stress métabolique. Mais cette tâche n’est pas facile. « Il existe des milliers de gènes produisant des protéines, qui fonctionnent de manière coordonnée et hiérarchique dans les cellules. En ce sens, nous avons identifié les gènes critiques impliqués dans l’augmentation de la longévité résultant d’un léger dysfonctionnement mitochondrial. Comme preuve de concept, nous avons désactivé ces gènes individuellement et avons constaté que les animaux cessaient de vivre plus longtemps face à un léger dysfonctionnement mitochondrial », explique Campos.
La conclusion est que l’activation du système immunitaire inné est une condition préalable à la longévité : lorsque les mitochondries ont un léger dysfonctionnement, elle est activée et cela est nécessaire pour que l’animal vive plus longtemps ou se protège contre les agents pathogènes.
« En bref, les mitochondries soumises à un stress envoient un signal d’alarme au système immunitaire. Et ce signal fait vivre l’organisme plus longtemps. Lorsque nous supprimons des gènes liés au système immunitaire inné ou les empêchons d’être activés chez cet animal présentant un léger dysfonctionnement mitochondrial, toute cette réponse bénéfique est abolie.
Dans de précédents travaux publiés par l’équipe, il avait déjà été établi que deux facteurs de transcription (protéines qui contrôlent la transcription des gènes) étaient impliqués dans l’augmentation de la longévité de ces animaux : le DAF-16 (en C. elegans) ou FOXO3 (chez l’homme) et ATFS-1 (chez C. elegans) ou ATF5 (chez l’homme). Mais ces protéines coordonnent plusieurs voies.
«Nous savions qu’un léger dysfonctionnement mitochondrial augmentait la longévité et que ces deux facteurs de transcription coordonnaient le processus, mais nous voulions savoir de quelle manière ils le faisaient. Sachant que ces facteurs contrôlent également le système immunitaire inné, nous avons supposé qu’ils seraient également impliqués dans ce phénotype. Ce nouveau travail démontre que la voie de signalisation médiée par la protéine p38 et la voie de signalisation médiée par les protéines mitochondriales mal repliées [que em inglês são conhecidas pela sigla mitoUPR] agissent ensemble sur les mêmes gènes de l’immunité innée pour favoriser la résistance et la longévité des agents pathogènes. Et les mitochondries peuvent prolonger la longévité en signalant par ces voies. Nous avons également découvert que le facteur de transcription ATF 5 est capable d’avertir les gènes du système immunitaire dont ils ont besoin pour former de nouvelles protéines, qui coordonneront cette cascade d’activation du système immunitaire dans la cellule », explique Campos.
Approches thérapeutiques
Selon Ferreira, la plupart des maladies que nous développons sont associées à un effondrement mitochondrial. En ce sens, une meilleure compréhension du fonctionnement des mitochondries dans des conditions de stress, ainsi que de ses connexions avec d’autres compartiments cellulaires, est essentielle pour développer des stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques capables de prévenir, d’atténuer ou d’inverser un tel effondrement et, par conséquent, de traiter les patients.
Selon le chercheur, l’amélioration de l’espérance de vie est quelque chose que l’on observe depuis longtemps, mais augmenter la longévité est un objectif ambitieux. « Je ne sais pas si on y arrivera réellement, mais je crois qu’on pourra certainement faire mieux vivre l’individu pendant la même période, c’est-à-dire favoriser une amélioration de la qualité de vie. Nous savons qu’il existe certaines maladies associées au vieillissement, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et les troubles cardiovasculaires. En ce sens, la compréhension des réponses compensatoires et délétères des mitochondries associées au vieillissement servira de base au développement de thérapies agissant au cœur de ces maladies. Avec ce travail, nous avons ajouté une autre pièce à ce puzzle.
Le chercheur met en évidence la possibilité de moduler le système immunitaire inné, ce qui pourrait contribuer à un processus de vieillissement plus sain. « Le défi est maintenant de valider cela tout au long de l’évolution. Notre modèle expérimental vit 20 jours et nous vivons 80 ans. Alors maintenant, nous devons voir quel est l’impact de notre découverte sur les humains.
L’article Une légère déficience mitochondriale améliore l’immunité innée et la longévité grâce à la signalisation ATFS-1 et p38 peut être lu sur : www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202152964.
Ce texte a été initialement publié par Agência Fapesp sous la licence Creative Commons CC-BY-NC-ND. Lisez l’original ici.
